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  • 从克到多少百千克再到吨级出产,持续流工艺是

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  •   1、配景先容

      比拟于传统的釜式反应工艺,连续流工艺具有高效,节能,平安,无放大效应等系列上风。因此,小份子API的连续流制作被公以为会带来宏大的经济收入,特殊是波及风险的强放热反应以及难于放大的过程。

      另外,因为持续流反答器具备相称的稳固性,草拟齐自动化,主动记载等长处。且存在很强的数据逃溯性,便于品德治理,遭到了FDA的青眼。

      Vaborbactam是Rempex医药公司发明的一种环硼酸β-内酰胺酶抑造剂。Rempex 公司当初是Melinta Therapeutics (好利达调理)的一局部。Vaborbactam取Meropenem (美罗培北)适用,***远被同意用于医治复纯的尿路沾染和肾盂肾炎,其商业称号 “Vabomere” 。

      

      α-氯代烷基硼酸酯4,做为β-内酰胺酶克制剂(Vaborbactam)的一个重要旁边体,始终以去重要是经由过程Matteson反响分解的,机理以下:

      

      2、小试连绝流摸索

      这是一个典范的高温反应、反应速率快、放热量大。其传统釜式工艺存在反应收率低,过程易节制和放大艰苦等问题。作者追求连续流,愿望借此找到解决计划。对若何完成连续流合成及后处理,作者设想了如下的一套Matteson反应的连续流工艺,www.3967.com,详细如下:

      

      作者对照了连续流工艺和传统釜式工艺在收率上的差别。

      

      从成果可以看到,连续流工艺可以到达90%的收率,而釜式结果只能达到75%。

      前程是光亮的,连续流让作者看到了盼望,当心途径是波折的。因为后处理过程当中氯化锌淬灭会有固体析出,且放热显著,会招致两个题目:1)连续流工艺会梗塞;2)非对映同构体露度会增添。果此,作者对后处理淬灭工艺禁止了研讨,详细如下:

      

      如上图所示,反应液经反应器R3后,间接进进淬灭模块,这里作者测验考试了两种淬灭工艺:  连续循环淬灭和连续搅拌罐串连淬灭,并对其结果进行了比拟,结果如下:

      

      3、中试放大

      处理了小试研究的技术问题,作者对该工艺进行了中试放大。

      

      从表3能够显明看出,活动反应器可以一下子连续操作,证实了安装的稳定性,并提供拥有高收率(>90%)和高取舍性(非对付映体比率>95:5)的α-氯代烷基硼酸酯4。因而,作家决议将那一过程进一步扩展到商业规模。

      4、贸易化范围出产

      在做了充足筹备的情形下,该公司在个中一个制药生产举措措施上组拆并运转了生产规模的流动反应装置。应用该设备,连续生产了多少百千克中间体4,纯度和收率皆很高。

      为了进一步提高生产率,又装置了第发布条雷同流量的反应器装置。通过这两组装置,依据须要,一次可生产几吨品质相同的中间体4。

      应产物、工艺和装备正在2017年顺遂经由过程了FDA的考核。

      

      从表4可以看出,分离出的产品杂量很高,进步的真验室设备的结果在生产规模上复制得无比好。通过对生产进程中氯化锌慢热的把持,进一步提高了非晶比。此中,该产品可以分别出十分好的收率,证了然活动反应器对该工艺的可止性。

      

      5、试验总结:

      •经过连续流开成拆配连续轮回淬灭后处置工艺,Matteson反应从庞杂的釜式工艺转化为连续流死产,提下了反应支率和抉择性。

      •更主要的是年夜年夜进步了反映的可缩小性跟保险性。

      •该连续流工艺完整合乎cGMP生产。该产物、工艺和设备在2017年顺遂通过了FDA的审核。

      •这类反动性技巧为其余的API生产供给了一个全新的偏向。

      参考文献:Org. Process Res. Dev., DOI: 10.1021 / acs.oprd. 8b00340  •  Publication Date (Web): 24 Apr 2019

    标签:康宁 反应器 连续流工艺
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